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WSR059-Glutamat-, GABA-System und Wirkstoffe zur Behandlung epileptischer Anfälle

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In dieser Episode sprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp über den Zusammenhang zwischen dem exzitatorischen und dem inhibitorischen System und besprechen Wirkstoffe, die epileptische Anfälle mildern oder sogar verhindern können.

GABA Biosynthese durch Decarboxylierung von Glutaminsäure; Quelle: Dapperti, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons

Der wichtigste Neurotransmitter für das exzitatorische System ist Glutaminsäure. Wird von einem Glutaminsäure Molekül CO2 abgespalten, so entsteht der inhibitorische Neurotransmitter GABA (gamma-Amino-Buttersäure). Für beide Neurotransmitter gibt es eine ganze Reihe von Rezeptoren, deren Effekte einander beeinflussen.

Hans-Dieter beschreibt die Entwicklung verschiedener Wirkstoffklassen und zeigt, dass schon kleine Änderungen in der Wirkstoffstruktur ausreichen, um andere Rezeptorsysteme zu adressieren.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Rückblick auf Sommer 2022

Rückblick auf die Cryo-EM

Feedback

Wir freuen uns immer über neue Anregungen, Fragen und Verbesserungsvorschläge.

Einführung Glutamat- und GABA-System

Was bedeutet exzitatorisch?

Das exzitatorische System

SubSubtypen der Ionotropen Glutamatrezeptoren

Der NMDA Rezeptor

Metabotrope Rezeptoren

Inhibitorische Neurotransmitter

GABA Biosynthese durch Decarboxylierung von Glutaminsäure; Quelle: Dapperti, CC BY-SA 4.0 , via Wikimedia Commons

Glycin als inhibitorischer Neurotransmitter

    • Glycin – Wikipedia Artikel

Inhibitorische Rezeptoren

Inaktivierung der Rezeptoren

Alpha Ketoglutarsäure und Dicarbonsäuren

Struktur von alpha-Ketoglutarsäure; Quelle: Edgar181, Public domain, via Wikimedia Commons

Benzodiazepine und DBI

Weitere allostere Modulatoren

Propofol

Struktur von Propofol. Propofol ist ein positiver Modulator am GABAa-Rezeptor; Quelle: Jü, Public domain, via Wikimedia Commons

Muscimol Exkurs

Struktur von Muscimol, echter Agonist am GABAa-Rezeptor; Quelle: Edgar181, Public domain, via Wikimedia Commons

Einführung Epilepsie

Die drei Strategien zur Behandlung eines epileptischen Anfalls:

    1. Aktivierung des GABA-Rezeptors
    2. Blockierung des GABA Reuptake
    3. Inhibition der GABA Transaminase also des GABA Abbaus

Phenobarbital

Struktur von Barbitursäure

Struktur der Barbitursäure, blau wurde der Harnstoffanteil und rot der Malonsäureanteil markiert. Die grün markierten Bindungen entstehen durch Abspalten von jeweils einem Wassermolekül; Quelle: NEUROtiker, Public domain, via Wikimedia Commons

Struktur von Phenobarbital

Struktur von Phenobarbital; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Tiagabin

Struktur von Tiagabin, in Rot wurde ein GABA Molekül überlagert; Quelle Hans-Dieter Höltje

Tiagabin hemmt das GABA-Transportprotein, das für den Reuptake des Neurotransmitters in die präsynaptischen Speichervesikel verantwortlich ist.

Vigabatrin

Struktur von Vigabatrin, zum Vergleich ist die Struktur von GABA überlagert; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Vigabatrin hemmt die GABA-Transaminase irreversibel.

Phenytoin

Struktur von Phenytoin; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Phenytoin hemmt vor allem spannungsabhängige Natriumkanäle. Dies
führt zu einer Hemmung der Freisetzung von Glutamat

Carbamazepin

Struktur von Carbamazepin; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Biotransformation von Carbamazepin

Struktur von Carbamazepin-epoxid; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Oxcarbazepin

Struktur von Oxcarbazepin, ebenfalls ein Prodrug; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Eslicarbazepin

Struktur von Eslicarbazepinacetat, durch Abspaltung der blau markierten Acetylgruppe wird das Eslicarbazepin freigesetzt; Quelle Hans-Dieter Höltje

Weitere Substanzen an spannungsabhängigen Na-Kanälen

GABApentin, Pregabalin

Woher kommt der Name Gamma Aminobuttersäure

Struktur von Gamma-Amino-Buttersäure mit den Bezeichnungen der Kohlenstoffatome

Struktur von Gabapentin

Struktur von Gabapentin, blau wurde der Cyclohexanrest markiert, zum Vergleich ist die Struktur von GABA (rot) überlagert; Quelle Hans-Dieter Höltje.

Pregabalin

Butylgruppen – Wikipedia Artikel

Struktur von Pregabalin, blau ist der Isobuthylrest markiert, zum Vergleich ist die Struktur von GABA (rot) überlagert; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Wirkung von Gabapentin und Pregabalin

Beide Substanzen hemmen spannungsabhängige Calciumkanäle.

Felbamat

Struktur von Felbamat; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Felbamat ist ein NMDA-Rezeptorantagonist. Außerdem wirkt es als allosterischer Aktivator des GABA-Rezeptors.

Suximide

Ethosuximid

Struktur von Ethosuximid; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Exkurs Succinimide

Wirkung von Ethosuximid

Hemmt auch spannungsabhängige Calciumkanäle.

Mesuximid

Struktur von Mesuximid, der rote Pfeil markiert die Methylgruppe, die entfernt werden muss, um den eigentlichen Wirkstoff zu erhalten; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Ausklang

Entwicklung der Wirkstoffforschung


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פרקים

1. Begrüßung (00:00:00)

2. Rückblick auf Sommer 2022 (00:00:40)

3. Rückblick auf die Cryo-EM (00:01:36)

4. Feedback (00:06:46)

5. Einführung Glutamat- und GABA-System (00:07:30)

6. Was bedeutet exzitatorisch? (00:09:27)

7. Das exzitatorische System (00:12:25)

8. SubSubtypen der Ionotropen Glutamatrezeptoren (00:13:38)

9. Der NMDA Rezeptor (00:14:32)

10. Metabotrope Rezeptoren (00:19:16)

11. Inhibitorische Neurotransmitter (00:21:02)

12. Glycin als inhibitorischer Neurotransmitter (00:23:21)

13. Inhibitorische Rezeptoren (00:24:27)

14. Inaktivierung der Rezeptoren (00:28:43)

15. Alpha Ketoglutarsäure und Dicarbonsäuren (00:29:40)

16. Benzodiazepine und DBI (00:30:57)

17. Weitere allostere Modulatoren (00:37:47)

18. Propofol (00:40:59)

19. Muscimol Exkurs (00:41:41)

20. Einführung Epilepsie (00:43:01)

21. Phenobarbital (00:48:46)

22. Struktur von Barbitursäure (00:49:22)

23. Struktur von Phenobarbital (00:51:26)

24. Tiagabin (00:53:45)

25. Vigabatrin (00:56:00)

26. Phenytoin (00:58:35)

27. Carbamazepin (01:03:00)

28. Biotransformation von Carbamazepin (01:05:11)

29. Oxcarbazepin (01:09:06)

30. Eslicarbazepin (01:09:51)

31. Weitere Substanzen an spannungsabhängigen Na-Kanälen (01:12:42)

32. GABApentin, Pregabalin (01:13:19)

33. Woher kommt der Name Gamma Aminobuttersäure (01:14:07)

34. Struktur von Gabapentin (01:15:35)

35. Pregabalin (01:15:56)

36. Wirkung von Gabapentin und Pragbalin (01:16:52)

37. Felbamat (01:18:45)

38. Suximide (01:22:38)

39. Ethosuximid (01:24:17)

40. Exkurs Succinimide (01:24:49)

41. Wirkung von Ethosuximid (01:25:34)

42. Mesuximid (01:25:53)

43. Ausklang (01:27:23)

44. Entwicklung der Wirkstoffforschung (01:30:22)

45. Verabschiedung und Bitte um Feedback (01:35:14)

87 פרקים

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Das Wirkstoffradio ist ein Wissenschaftskommunikationsprojekt aus dem Leibniz-Forschungsinstitut f\u00fcr Molekulare Pharmakologie (FMP) und wird gef\u00f6rdert durch das Leibniz Forschungsnetzwerk Wirkstoffe und Biotechnologie.","poster":"https:\/\/www.wirkstoffradio.de\/podlove\/image\/68747470733a2f2f7777772e7769726b73746f6666726164696f2e64652f77702d636f6e74656e742f75706c6f6164732f323031382f30392f5769726b73746f6666726164696f5f4c6f676f5f6c616e672d3330303078333030305f63726f707065645f626c756542472e706e67\/500\/0\/0\/wirkstoffradio","link":"https:\/\/www.wirkstoffradio.de"},"title":"WSR059 Glutamat-, GABA-System und Wirkstoffe zur Behandlung epileptischer Anf\u00e4lle","subtitle":"In dieser Episode besprechen Hans-Dieter H\u00f6ltje und Bernd Rupp das exitatorische und inhibitorische System mit den Neurotransmittern Glutamins\u00e4ure und GABA und welche Wirkstoffe zur Behandlung epileptischer Anf\u00e4lle eingesetzt 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In dieser Episode sprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp über den Zusammenhang zwischen dem exzitatorischen und dem inhibitorischen System und besprechen Wirkstoffe, die epileptische Anfälle mildern oder sogar verhindern können.

GABA Biosynthese durch Decarboxylierung von Glutaminsäure; Quelle: Dapperti, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons

Der wichtigste Neurotransmitter für das exzitatorische System ist Glutaminsäure. Wird von einem Glutaminsäure Molekül CO2 abgespalten, so entsteht der inhibitorische Neurotransmitter GABA (gamma-Amino-Buttersäure). Für beide Neurotransmitter gibt es eine ganze Reihe von Rezeptoren, deren Effekte einander beeinflussen.

Hans-Dieter beschreibt die Entwicklung verschiedener Wirkstoffklassen und zeigt, dass schon kleine Änderungen in der Wirkstoffstruktur ausreichen, um andere Rezeptorsysteme zu adressieren.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Rückblick auf Sommer 2022

Rückblick auf die Cryo-EM

Feedback

Wir freuen uns immer über neue Anregungen, Fragen und Verbesserungsvorschläge.

Einführung Glutamat- und GABA-System

Was bedeutet exzitatorisch?

Das exzitatorische System

SubSubtypen der Ionotropen Glutamatrezeptoren

Der NMDA Rezeptor

Metabotrope Rezeptoren

Inhibitorische Neurotransmitter

GABA Biosynthese durch Decarboxylierung von Glutaminsäure; Quelle: Dapperti, CC BY-SA 4.0 , via Wikimedia Commons

Glycin als inhibitorischer Neurotransmitter

    • Glycin – Wikipedia Artikel

Inhibitorische Rezeptoren

Inaktivierung der Rezeptoren

Alpha Ketoglutarsäure und Dicarbonsäuren

Struktur von alpha-Ketoglutarsäure; Quelle: Edgar181, Public domain, via Wikimedia Commons

Benzodiazepine und DBI

Weitere allostere Modulatoren

Propofol

Struktur von Propofol. Propofol ist ein positiver Modulator am GABAa-Rezeptor; Quelle: Jü, Public domain, via Wikimedia Commons

Muscimol Exkurs

Struktur von Muscimol, echter Agonist am GABAa-Rezeptor; Quelle: Edgar181, Public domain, via Wikimedia Commons

Einführung Epilepsie

Die drei Strategien zur Behandlung eines epileptischen Anfalls:

    1. Aktivierung des GABA-Rezeptors
    2. Blockierung des GABA Reuptake
    3. Inhibition der GABA Transaminase also des GABA Abbaus

Phenobarbital

Struktur von Barbitursäure

Struktur der Barbitursäure, blau wurde der Harnstoffanteil und rot der Malonsäureanteil markiert. Die grün markierten Bindungen entstehen durch Abspalten von jeweils einem Wassermolekül; Quelle: NEUROtiker, Public domain, via Wikimedia Commons

Struktur von Phenobarbital

Struktur von Phenobarbital; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Tiagabin

Struktur von Tiagabin, in Rot wurde ein GABA Molekül überlagert; Quelle Hans-Dieter Höltje

Tiagabin hemmt das GABA-Transportprotein, das für den Reuptake des Neurotransmitters in die präsynaptischen Speichervesikel verantwortlich ist.

Vigabatrin

Struktur von Vigabatrin, zum Vergleich ist die Struktur von GABA überlagert; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Vigabatrin hemmt die GABA-Transaminase irreversibel.

Phenytoin

Struktur von Phenytoin; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Phenytoin hemmt vor allem spannungsabhängige Natriumkanäle. Dies
führt zu einer Hemmung der Freisetzung von Glutamat

Carbamazepin

Struktur von Carbamazepin; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Biotransformation von Carbamazepin

Struktur von Carbamazepin-epoxid; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Oxcarbazepin

Struktur von Oxcarbazepin, ebenfalls ein Prodrug; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Eslicarbazepin

Struktur von Eslicarbazepinacetat, durch Abspaltung der blau markierten Acetylgruppe wird das Eslicarbazepin freigesetzt; Quelle Hans-Dieter Höltje

Weitere Substanzen an spannungsabhängigen Na-Kanälen

GABApentin, Pregabalin

Woher kommt der Name Gamma Aminobuttersäure

Struktur von Gamma-Amino-Buttersäure mit den Bezeichnungen der Kohlenstoffatome

Struktur von Gabapentin

Struktur von Gabapentin, blau wurde der Cyclohexanrest markiert, zum Vergleich ist die Struktur von GABA (rot) überlagert; Quelle Hans-Dieter Höltje.

Pregabalin

Butylgruppen – Wikipedia Artikel

Struktur von Pregabalin, blau ist der Isobuthylrest markiert, zum Vergleich ist die Struktur von GABA (rot) überlagert; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Wirkung von Gabapentin und Pregabalin

Beide Substanzen hemmen spannungsabhängige Calciumkanäle.

Felbamat

Struktur von Felbamat; Quelle: Hans-Dieter Höltje

Felbamat ist ein NMDA-Rezeptorantagonist. Außerdem wirkt es als allosterischer Aktivator des GABA-Rezeptors.

Suximide

Ethosuximid

Struktur von Ethosuximid; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Exkurs Succinimide

Wirkung von Ethosuximid

Hemmt auch spannungsabhängige Calciumkanäle.

Mesuximid

Struktur von Mesuximid, der rote Pfeil markiert die Methylgruppe, die entfernt werden muss, um den eigentlichen Wirkstoff zu erhalten; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Ausklang

Entwicklung der Wirkstoffforschung


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פרקים

1. Begrüßung (00:00:00)

2. Rückblick auf Sommer 2022 (00:00:40)

3. Rückblick auf die Cryo-EM (00:01:36)

4. Feedback (00:06:46)

5. Einführung Glutamat- und GABA-System (00:07:30)

6. Was bedeutet exzitatorisch? (00:09:27)

7. Das exzitatorische System (00:12:25)

8. SubSubtypen der Ionotropen Glutamatrezeptoren (00:13:38)

9. Der NMDA Rezeptor (00:14:32)

10. Metabotrope Rezeptoren (00:19:16)

11. Inhibitorische Neurotransmitter (00:21:02)

12. Glycin als inhibitorischer Neurotransmitter (00:23:21)

13. Inhibitorische Rezeptoren (00:24:27)

14. Inaktivierung der Rezeptoren (00:28:43)

15. Alpha Ketoglutarsäure und Dicarbonsäuren (00:29:40)

16. Benzodiazepine und DBI (00:30:57)

17. Weitere allostere Modulatoren (00:37:47)

18. Propofol (00:40:59)

19. Muscimol Exkurs (00:41:41)

20. Einführung Epilepsie (00:43:01)

21. Phenobarbital (00:48:46)

22. Struktur von Barbitursäure (00:49:22)

23. Struktur von Phenobarbital (00:51:26)

24. Tiagabin (00:53:45)

25. Vigabatrin (00:56:00)

26. Phenytoin (00:58:35)

27. Carbamazepin (01:03:00)

28. Biotransformation von Carbamazepin (01:05:11)

29. Oxcarbazepin (01:09:06)

30. Eslicarbazepin (01:09:51)

31. Weitere Substanzen an spannungsabhängigen Na-Kanälen (01:12:42)

32. GABApentin, Pregabalin (01:13:19)

33. Woher kommt der Name Gamma Aminobuttersäure (01:14:07)

34. Struktur von Gabapentin (01:15:35)

35. Pregabalin (01:15:56)

36. Wirkung von Gabapentin und Pragbalin (01:16:52)

37. Felbamat (01:18:45)

38. Suximide (01:22:38)

39. Ethosuximid (01:24:17)

40. Exkurs Succinimide (01:24:49)

41. Wirkung von Ethosuximid (01:25:34)

42. Mesuximid (01:25:53)

43. Ausklang (01:27:23)

44. Entwicklung der Wirkstoffforschung (01:30:22)

45. Verabschiedung und Bitte um Feedback (01:35:14)

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